普林斯顿大学的科学家发现了一种有助于癌症扩散到骨骼的相互作用

普林斯顿领导的一个研究小组发现了一种促进癌症扩散到骨骼的因素，为减轻癌症在骨骼中定植能力的治疗开辟了道路。MarkEsposito、YibinKang及其同事的研究发表在4月15日的《自然细胞生物学》杂志上。

“绝大多数人类癌症是源自上皮细胞的癌，”该论文的通讯作者、分子生物学教授康说。癌从单个突变细胞生长成肿瘤，即大量癌细胞。只要它仍然存在于其起源部位，肿瘤就可能会破坏其宿主器官的功能，但它只会间接影响身体的其他部分。然而，癌症通常会转移(即扩散)以在其他远处组织中定殖。例如，乳腺癌通常会转移到肺、肝、脑和骨骼。肿瘤转移的患者会遭受更大的系统破坏，并且不太可能成功治愈。大多数癌症死亡发生在转移后，因此了解什么信号控制或促进这一过程很重要。

“上皮细胞通常不会运动，但癌细胞会经历一个称为上皮-间质转化(EMT)的过程，从而变得更具迁移性并从原发性肿瘤中逃脱，”Kang解释说。“一旦它们到达远处的器官，它们就必须经历相反的过程，即间充质-上皮转化，或MET，以恢复到上皮状态，以便增殖并形成转移性集落。”

在这张显微镜图像中，乳腺癌细胞(绿色)正在侵入骨骼。研究人员发现，转移的乳腺癌细胞(绿色)可以劫持一种叫做E-选择素(白色)的分子，使E-选择素滋养年轻的癌细胞。他们还发现蛋白质Glg1(紫色)在此过程中发挥作用，并且它可用作骨转移的预测因子。

尽管对EMT进行了深入研究，但对驱动MET的信号仍知之甚少。人们认为MET是由癌细胞表面蛋白与自然存在于被定植组织中的细胞上发现的相应配体或受体之间的相互作用触发的。在研究驱动癌症转移和骨中MET的信号时，普林斯顿研究人员的注意力被一种叫做E-选择素的粘附分子吸引了。

E-选择素存在于遍布全身毛细血管的细胞上，在炎症期间，它通过为免疫细胞提供一些东西来帮助它们从血液中募集。长期以来，人们一直怀疑E-选择素可能在转移过程中以类似的方式促进癌细胞向次级器官募集，但尚未发现这方面的证据。事实上，完全缺乏E-选择素的小鼠无法避免乳腺癌细胞在肺部定植。这可能部分是由于E-选择素的分布;研究人员发现，E-选择素在骨血管系统中的表达比在肺中的表达更强。因此，他们观察到缺乏E-选择素的小鼠比正常动物更不容易发生骨转移。然而，重要的是，

“我们的研究表明，这种环境被转移的癌细胞劫持，因此E-选择素在癌细胞生长的早期阶段培育它们，”Kang实验室的博士后研究员、该小组论文的第一作者Esposito说。

“我们在这项研究中发现，当肿瘤细胞与骨血管E-选择素结合时，它们会经历MET，同时通过Wnt通路表现出升高的信号传导，以增强它们的癌症干细胞特性并促进新的肿瘤生长，”康说。

骨E-选择素如何刺激癌细胞的这些反应?

“E-选择素结合需要通过酶蛋白家族催化的一种独特类型的糖修饰对其配体进行特殊修饰，”Kang说。E-选择素与癌细胞上这种经过特殊修饰的蛋白质结合，可刺激MET并支持癌细胞的生长。该配体的身份仍然未知，因此需要对该主题进行进一步研究。

不管它的身份如何，已经很清楚这种配体强烈影响癌症的结果。对人类乳腺癌队列的分析表明，进行糖修饰的蛋白质表达升高与转移复发的可能性增加有关。此外，研究人员确定了Glg1蛋白，他们认为这种蛋白可能有助于配体的成熟或表面表达，作为骨转移的预后标志物。这些发现提出了一个诱人的可能性：干扰配体与E-选择素相互作用的能力可能会减少骨转移。

为了对此进行研究，Kang的团队使用了一种名为Uproleselan的药物，这是一种能阻断E-选择素结合的糖模拟化合物。Uproleselan的实验表明，它可以显着减少骨转移，并赋予注射了人乳腺癌细胞的小鼠生存优势。

“虽然尚未在临床上进行测试，但本研究中进行的小鼠实验显示了此类……化合物在减少骨转移方面的治疗益处，”Kang说。